Comprendre La Dopamine Et La Maladie De Parkinson

La rotigotine est un agoniste unique des récepteurs nonergoline DA pour les récepteurs D1 à D5, en particulier avec la plus haute affinité pour le récepteur D3 [93] (Tableau 2). Il a été formulé pour une administration transdermique qui assure une libération continue du médicament et une concentration plasmatique stable sur une période de 24 heures (143). Diverses formulations de L-dopa ont été développées pour retarder la dégradation de la lévodopa dans les tissus périphériques et prolonger sa demi-vie, minimisant ainsi les pics et les creux plasmatiques des médicaments. En plus de leurs bienfaits symptomatiques et du fait qu’ils retardent le début du traitement par L-dopa, les agonistes ont également été utilisés pour fournir une stimulation DAergique plus continue. Des essais randomisés, aveugles et contrôlés sur la rotigotine transdermique ont révélé l’efficacité et l’innocuité dans le traitement de la MP précoce et avancée (144, 145). Dans les modèles de maladie de Parkinson chez les rongeurs et les primates, le traitement à la rotigotine a démontré ses effets protecteurs contre la toxicité du MPTP et son efficacité dans l’amélioration des symptômes comportementaux (148, 149). Les souris knock-out D4 présentent un comportement d’exploration et une activité d’élevage considérablement réduits (90, 91).

• En effet, l’expression et les fonctions du DAT affectent les taux d’absorption du DA striatal et l’ampleur de la libération différemment le long d’un gradient de l’axe dorsolatéral à ventromédial .
• Dans l’ensemble, la DA joue un rôle important dans le système immunitaire, en régulant la fonctionnalité des cellules dendritiques et des lymphocytes et, en outre, il existe des preuves de son rôle important dans le développement de maladies auto-immunes (105, 106).
• Dans d’autres expériences menées sur des animaux Tg adultes (âgés de 12 mois), les amplitudes maximales de DA étaient nettement inférieures dans le DLS des souris Tg par rapport à la même région chez les animaux WT (Fig. 1L).
• Le DA libéré peut être absorbé et dégradé par les astrocytes et les microglies voisins ou réabsorbé dans les vésicules des neurones présynaptiques via les transporteurs DA (DAT) pour être réutilisé.

Des concentrations de DOPAL supérieures à 6 μM sont toxiques pour de nombreuses lignées cellulaires [31]. En tant que molécule assez électrophile, le DOPAL peut se conjuguer avec des résidus de lysine et de cystéine pour induire une toxicité.

La Maladie De Parkinson

Pendant ce temps, des niveaux réduits de GSH ont été identifiés dans les cerveaux post-mortem de la MP, suggérant une altération de la défense du GSH dans la MP (157). De plus, les DAQ peuvent être détoxifiés par des réactions avec la NAC ou la L-cystéine pour former des adduits de conjugaison DAQ (151, 152). La NAC, un antioxydant et un précurseur du GSH, a été utilisée en clinique pour améliorer les capacités motrices et mentales des patients parkinsoniens, éventuellement en restaurant les fonctions des neurones dopaminergiques (158, 159). Des découvertes récentes ont montré que les DAQ peuvent également réagir et se conjuguer avec des groupes hydroxyle, en particulier ceux situés dans les cycles phénols [26]. Nos découvertes récentes indiquent que les polyphénols du thé peuvent protéger les neurones dopaminergiques via la suppression de l’oxydation du DA, la réaction avec les DAQ, l’inhibition du MAOB et la modulation des voies de signalisation antioxydantes (26).

• Plusieurs études indiquent que les récepteurs D1 et D2 peuvent coexprimer dans le cerveau [27, 28] ; ainsi, il est possible que des hétérodimères des récepteurs DA D1/D2 existent in vivo et régulent la voie de signalisation Gαq (Tableau 1).
• Les auteurs ont examiné le lien entre les différentes classes de récepteurs DA dans les reins, le stress oxydatif et l’hypertension.
• Lors de la libération et de l’absorption de DA, le nombre de neurones DAergiques dans le mésencéphale et la protéine DAT jouent un rôle crucial dans le maintien, la clairance et la récupération de DA21,22.
• Il a été rapporté que l’α-MT atténue la dégénérescence des neurones dopaminergiques induite par le mutant α-syn et PINK1 [42, 120].
• De plus, LRRK2 et PINK1 peuvent faciliter la dégradation mutuelle du protéasome pour réguler réciproquement leurs niveaux de protéines, atteignant ainsi un équilibre fonctionnel (44).

Par conséquent, les différences observées dans le DLS des souris Tg plus jeunes se sont estompées à l’âge de 6 mois. Dans d’autres expériences menées sur des animaux Tg adultes (âgés de 12 mois), les amplitudes maximales de DA étaient nettement inférieures dans le DLS des souris Tg par rapport à la même région chez les animaux WT (Fig. 1L). Ces réductions significatives ont été observées avec des stimuli de 200, 400 et 600 µA de  ~ 75, 50 et 55 %, respectivement (Fig. 1L).

Où Est-il Fabriqué Dans Le Cerveau ?

En comparaison avec les souris WT âgées de 3 mois, l’amplitude de libération de DA chez les souris Tg a augmenté de manière significative de  ~ 75 % et  ~ 44 % dans des stimulations d’intensité de 400 et 600 µA, respectivement (Fig. 1J). Suite à des expériences similaires, la libération de DA n’a montré aucune différence significative entre les souris Tg et non transgéniques à l’âge de 6 mois (Fig. 1K).

• Pathologiquement, cette maladie est caractérisée par une dégénérescence neuronale dopaminergique sélective (DAergique) de la substance noire.
• Dans un modèle animal de MP, le ropinirole inverse les déficits moteurs et comportementaux induits par le MPTP chez les ouistitis [140] et protège les neurones DAergiques striataux contre la 6-OHDA chez la souris via une augmentation du GSH, de la catalase et de la superoxyde dismutase [141].
• De plus, le cytosol DA est catalysé par les monoamine oxydases (MAO) pour produire du DOPAL, un métabolite réactif et toxique de la DA, et du ROS [9].
• L’activation de la cascade de signalisation du récepteur D1/PKA/DARPP-32 conduit à l’inactivation de PP1 et permet l’activation de MEK et de sa kinase ERK en aval.

Ont également montré que l’administration aiguë de cocaïne entraînait une augmentation du niveau d’ARNm de c-fos et de dynorphine dans le striatum dorsal et ventral des souris knock-out du récepteur D3, indiquant que le récepteur D3 joue un rôle dans la régulation des gènes dans le système DA (84). De plus, Schmauss a découvert que les niveaux d’ARNm de c-fos exprimés en réponse à l’administration d’un agoniste D1 ou de méthamphétamine sont significativement atténués chez les souris déficientes en récepteur D3 (et également déficientes en récepteur D2) (85).

L’inhibition De La Ferroptose Est À La Base De La Protection Médiée Par L’EGCG Contre La Maladie De Parkinson Dans Un Modèle De Drosophile

De même, Lundblad et al.36 ont décrit une réduction précoce du taux d’absorption de DA striatale chez des rats ayant reçu une injection stéréologique d’un vecteur viral conçu pour induire une surexpression de h-α-syn dans la SNc. En culture cellulaire, la surexpression de l’α-synucléine et du DAT humain (hDAT) a identifié une atténuation de l’activité du DAT lorsque le DA était perfusé dans le milieu, suggérant des changements possibles dans la fonction ou la disponibilité de la protéine 14,35,37. Comparable à nos résultats, il a été démontré que des niveaux initiaux élevés d’α-synucléine entraînaient une diminution du taux de clairance extracellulaire de la DA14.

• Il est bien établi que l’α-synucléine participe activement aux processus clés de libération des neurotransmetteurs.
• En outre, l’augmentation du stress oxydatif induite par le DOPAL, l’inhibition enzymatique, la déficience mitochondriale et les perturbations des voies de prolifération cellulaire et de signalisation de la mort contribuent de manière coopérative à la toxicité liée à la DA dans la pathogenèse de la MP [9].
• Parkin est connu comme l’un des gènes responsables de la maladie de Parkinson juvénile autosomique récessive.
• La sensibilité aux médicaments et la structure des types 1 et 5 sont similaires, alors que les types 2, 3 et 4 n’ont que des structures similaires.

Semblable aux études précédentes23,24, les valeurs de densité ont montré que le nombre de neurones dopaminergiques VTA et SNc reste inchangé (Fig. 2A, B supplémentaires). Ensuite, la fonctionnalité d’absorption du DAT a été évaluée dans les terminaux DAergic en incubant les tranches de cerveau avec de la cocaïne (Coc, 3 µM, Fig. 2 supplémentaire) sur la base des données obtenues à partir d’études de traces chez des souris Tg âgées de 3 et 12 mois. Conformément aux résultats précédents, l’extraction de graphiques et de traces de couleurs a corroboré les niveaux de base ainsi que le rapport τ des essais I/O chez des souris Tg âgées de 3 et 12 mois (Fig. 2C, D supplémentaires). Chez les souris âgées de 3 mois, une exposition de 15 minutes au Coc n’a montré que des différences dans le rapport τDLS / τDMS entre les génotypes, mais aucun changement dans les fonctions entrantes du DAT (Fig. 2C, E supplémentaires). Cependant, chez les souris âgées de 12 mois, le rapport a augmenté plus rapidement en Tg que chez les souris de la portée WT (Fig. 2D, F supplémentaires). De nombreuses études ont indiqué le rôle pathogène vital des espèces de fer dans la pathogenèse de la MP (14). Une accumulation d’espèces de fer a été trouvée dans la région SN dans les tissus cérébraux post-mortem et chez les patients vivants par MP (105, 106).

Quelle Est La Différence Entre La Maladie De Parkinson Et Le Parkinsonisme ?

En principe, le DPQ, en tant que l’un des DAQ, devrait être capable de réagir avec le groupe hydroxyle de la tyrosine via la réaction MA. La forte réactivité des fragments aldéhyde et catéchol du DOPAL entraîne une réticulation et une agrégation des protéines, un stress protéostatique aggravé et une neurodégénérescence (9, 66). Il a été démontré que DOPAL se conjugue à plusieurs protéines (Tableau ​(Tableau1)1) [64, 67], y compris α-syn. Le DOPAL se conjugue avec les résidus lysine de l’α-syn formant des adduits SB et MA, conduisant à la formation d’oligomères α-syn, aggravant la toxicité de l’α-syn, et cela peut être abrogé par une stratégie de blocage de la lysine (68). La protéine α-syn modifiée par DOPAL peut s’accumuler dans la voie endo-lysosomale, entraînant une altération de la protéostase et une neurodégénérescence des neurones dopaminergiques in vitro et in vivo (69). Les résidus lysine subissent de nombreuses modifications post-traductionnelles, notamment l’ubiquitination, la SUMOylation et l’acétylation, qui sont vitales pour la survie et la prolifération cellulaire (70).


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